Tumortherapie: Quälende Schleimhautschäden verhindern (2024)

Wird die Parotis (Ohrspeicheldrüse)durch eine Chemo- oder mehr noch durch eine Strahlenbehandlung im Kopf-Hals-Bereich vorübergehend oder dauerhaft geschädigt, wird kein dünnflüssiges Sekret mehr gebildet. Der verbleibende dickflüssige Speichel klebt im Mund, hält Speisereste, Bakterien und Viren auf der Schleimhaut fest und begünstigt so eine mögliche Penetration durch das geschädigte Mundepithel in den Blutkreislauf. Der durch die Krebsbehandlung abwehrgeschwächte (immunsupprimierte) Patient ist in dieser Situation stark infektionsgefährdet.

Daher bewerten alle Leitlinien die Mundhygiene mit hoher Priorität als wichtige Maßnahme bei einer Krebstherapie. Damit ist aber keineswegs eine Desinfektion gemeint, sondern die Reinigung der Mundschleimhaut zur Entfernung des zähen Sekrets. Die Verordnung von Cellulose-haltigen Mundspüllösungen oder anderen Gelbildnern zur Feuchthaltung ist daher kontraindiziert, solange die Speichelproduktion gestört ist.

Orale Mukositis in vier Stadien

Die orale Mukositis wird anhand von anerkannten Klassifikationssystemen eingeteilt. Das bekannteste ist das der Weltgesundheitsorganisation (WHO), das vier Stadien unterscheidet (Tabelle 2). Ab Stadium 3 klagt der Patient über starke Mundschmerzen; Infektionen durch Bakterien, Pilze und Viren sind möglich. Ziel aller Maßnahmen der Mukositis-Prophylaxe ist es, das Stadium 3 und 4 zu vermeiden.

Nicht alle Krebsbehandlungen verursachen eine Mukositis. Die Risikofaktoren können patienten-, tumor- oder behandlungsspezifisch sein. Auf Patientenseite verstärken bestehende chronische Entzündungen wie Gastritis, Parodontitis, Magen-Darm-Ulzera, schlechte Mundhygiene, Nikotin- und Alkoholmissbrauch sowie ein schlechter Ernährungszustand das Risiko und Ausmaß einer Mukositis. Bei hämatologischen und lymphatischen Tumoren ist das Risiko einer Mukositis durch Tumorinfiltration der Schleimhaut erhöht. Schließlich hängt es auch von der Art der Chemo- und Strahlentherapie und der Anzahl der verabreichten Behandlungszyklen ab, wie sehr die Schleimhaut leidet. So bedeutet eine dreidimensionale konformale Strahlentherapie, bei der die Strahlen aus unterschiedlichen Richtungen einwirken, einen besseren Schutz der Mundschleimhaut. Bei schwerer Myelosuppression nach einer Stammzelltransplantation besteht dagegen ein hohes Risiko für Mundschleimhautschäden.

Dennoch kann man nur bedingt vorhersagen, bei welcher Chemotherapie eine schwere Mukositis Grad 3 bis 4 auftreten wird. Dies ist gehäuft bei der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen, Mamma- und Kolon-Karzinomen der Fall. Geringer ist die Wahrscheinlichkeit bei den Regimen zur Therapie des Lungenkarzinoms. Einige Beispiele: Nach Sonis (2) bedingen folgende Behandlungsregime ein hohes Mukositis-Risiko: Anthracycline mit Docetaxel und 5-FU (66 Prozent), Docetaxel und Strahlentherapie (98 Prozent), Pacl*taxel und Strahlentherapie (48 Prozent).

Prophylaxe erspart viel Leid

Da die orale Mukositis ein komplexes Geschehen ist, gibt es nur wenige kontrollierte Studien mit einer akzeptablen Anzahl von Patienten. Noch unübersichtlicher wird die Situation, wenn man die unterschiedlichen Mundspüllösungen betrachtet, die zur Anwendung kommen. Im NRF 2008 (3) findet man einige Lösungen unter dem Städtenamen der Kliniken, die diese entwickelt haben. Es sind in der Regel Mischungen mit einem Lokalanästhetikum, antimikrobiellen Substanzen, Corticoiden und wundheilungsfördernden Bestandteilen. Die Rationale für diese Mixturen ist „alles abzudecken“, die Sinnhaftigkeit aber fraglich.

In den USA sind Mundspülungen mit der Fantasiebezeichnung „Magic Mouthwash“, bestehend aus einem Säurebinder, Antimykotikum, Antihistaminikum, Corticoid und Gelbildner, im Handel. Fraglich ist, ob diese Bestandteile alle notwendig sind und synergistisch wirken.

Der Arbeitskreis Supportive Maßnahmen in der Onkologie (ASO) in Zusammenarbeit mit der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) hat auf der Basis von Studienergebnissen Leitlinien erstellt. Auch hier wird die Notwendigkeit einer konsequenten Mundpflege beschrieben, obgleich die Autoren betonen, dass dies nicht systematisch evaluiert ist. Daraus ist zu folgern, dass Empirie und überprüfte Erfahrung einen hohen Stellenwert haben. Die folgenden Ausführungen entsprechen den internationalen Richtlinien.

Eine wirksame Mukositis-Prophylaxe erspart dem Patienten erhebliches Leiden und verbessert seine Chance auf Heilung! Zur Prophylaxe gehören unbedingt folgende Punkte:

Die Mundpflege muss zu Beginn jeder Chemo- und Strahlenbehandlung Teil der Aufklärung des Patienten und Therapiebesprechung sein.

Das Pflegeteam einer Klinik oder einer onkologischen Praxis muss ein einfach vermittelbares Pflegeregime kennen und erklären können. Hier kann sich der/die Apotheker/in wirkungsvoll einbringen.

Vor, während und nach der Krebstherapie sollten Patient und/oder Pflegeperson die Resultate der Pflegemaßnahmen in einem einfachen Dokumentationsbogen erfassen.

Der Patient und idealerweise auch die Angehörigen müssen in den Pflegeprozess eingebunden werden. Das heißt, sie müssen verstehen, warum die Maßnahmen so wichtig sind, auch wenn der Mund gar nicht schmerzt.

Es ist ratsam, nur ein einziges Mittel zur Spülung zu empfehlen. Eine Vielzahl von Anordnungen verwirrt den Patienten und führt dazu, dass er keine davon einhält.

Eine Basis-Mukositis-Prophylaxe (Tabelle 3) ist allen Patienten zu empfehlen. Alle Maßnahmen kann der Patient so häufig anwenden, wie er es wünscht. Spülungen sollten zu Beginn der Therapie mindestens viermal täglich, bei beginnender Mundrötung alle zwei Stunden erfolgen; zusätzlich immer nach dem Essen und vor dem Schlafen. Dabei soll der Patient die Lösung zwei Minuten im Mund behalten.

NCI: National Cancer Institute; www.cancer.gov/cancertopics/pdq/supportivecare/oralcomplications/Patient/page5

Sind Komplikationen zu erwarten, werden die Maßnahmen der Basisprophylaxe weiter empfohlen. Als Spüllösung wird jetzt eine handelsübliche Polymer-Bicarbonat-Lösung verwendet, die aus einem Polymer, Natriumbicarbonat und Chlorhexidin besteht. Letzteres dient in niedriger Konzentration ausschließlich der Konservierung, nicht der Schleimhautdesinfektion. Auf der Basis dieser Lösung können bei Bedarf spezielle Rezepturen angefertigt werden.

Die Komponenten der Polymer-Bicarbonat-Lösung haben spezifische Eigenschaften. Das Polymer (Polyethylenglykol) reinigt die Mundhöhle und löst das zähe Sekret von der Mundschleimhaut. Mit der Reinigung werden die im zähen Schleim befindlichen pathogenen Keime entfernt. Der Patient kann nachts schlafen und seine Zunge klebt nicht am Gaumen. Natriumbicarbonat ist ein Bestandteil des Puffersystems des Speichels. Es schützt den Zahnschmelz durch Neutralisierung der freien Säuren aus Nahrungsmitteln und der bakteriell gebildeten Gärungssäuren vor Demineralisierung und erleichtert das Ablösen von zähem Sekret.

In der Literatur ist die Down-Regulierung von NF-κB durch Lidocain beschrieben (4). Mit Beginn der Rötung der Mukosa bekommt der Patient eine Polymer-Bicarbonat-Lösung, die zusätzlich das Lokalanästhetikum Lidocain-Hydrochlorid 0,1 Prozent (Tabelle 4) enthält, und setzt damit die Mundspülung fort. Lidocain liegt in der schwach alkalischen Lösung als Base vor und wird als solche gut resorbiert.

*) Herstellungsvorschriften unter www.mukositis.de/index.php?id=9

Bei konsequenter Fortsetzung der Spülung erreichen die meisten Patienten auch unter einer kombinierten Radio-Chemotherapie nicht das Mukositis-Stadium 3. Das hat positive Folgen: Sie können sich während des gesamten Therapiezyklus oral ernähren, ihre Lebensqualität ist nicht so stark beeinträchtigt und die Heilungschancen sind entsprechend besser.

Die Verträglichkeit der Lidocain-Polymer-Bicarbonat-Lösung ist durch den schwach alkalischen pH-Wert sehr gut. Andere Lokalanästhetika-Lösungen sind sauer. Ist die Schleimhaut bereits geschädigt, spürt der Patient beim Spülen zuerst den Säureschmerz, da das Lokalanästhetikum erst Sekunden später wirkt. Der Säureschmerz wird als sehr unangenehm empfunden.

In speziellen Fällen werden weitere Arzneistoffe oder Maßnahmen empfohlen (Tabelle 5). Für die Prophylaxe und Therapie schwerer Mundschleimhautentzündungen in der Hämatoonkologie ist Palifermin zugelassen, eine Substanz mit neuem Wirkungsprinzip. Es ist ein epithelialer Keratinozyten-Wachstumsfaktor, der eine Verdickung des Mundepithels bewirkt. Die MASCC empfiehlt Palifermin neben der Mundspülung bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die eine Hochdosis-Chemotherapie und Ganzkörperbestrahlung mit autologer Stammzelltransplantation erhalten. Die Anwendung erfolgt als intravenöse Bolusinjektion an jeweils drei Tagen vor und nach der Therapie.

Therapie der oralen Mukositis

Tritt eine Mukositis auf, ist die rasche Abheilung der Entzündung und die Vermeidung einer Superinfektion oberstes Therapieziel. Leider beginnt aufgrund mangelnder Aufklärung eine Behandlung häufig erst dann, wenn die Entzündung der Mundschleimhaut für den Patienten schon sehr belastend ist.

Zur Therapie wird die Mundpflege intensiviert. Die Mundspülungen erfolgen mindestens alle zwei Stunden mit der 0,1-prozentigen Lidocain-Polymer-Bicarbonat-Lösung. Zusätzlich können systemische Schmerzmittel wie Tramadol verordnet werden, insbesondere bei Befall des Ösophagus, da die lokalen Mittel nicht dorthin gelangen. Auch Morphin kann zur lokalen Schmerzstillung zur Anwendung kommen, zum Beispiel durch Zusatz von 0,2 Prozent Morphin-Hydrochlorid zur Mundspüllösung (Tabelle 4).

Bei Infektionen der Mundschleimhaut, meistens durch Candida albicans, kann der Mund mit einer Fluconazol-Suspension, einmal täglich 40 ml (entspricht 200 mg), gespült werden. Die Suspension wird anschließend geschluckt. Bei bakteriellen Infektionen werden systemische Antibiotika gegeben.

Sorgfältige Nachsorge

Nicht wenige Tumorpatienten leiden nach der Therapie an extremer Mundtrockenheit (Xerostomie) infolge der verminderten oder fehlenden Speichelproduktion. Diese kann durch eine lokale Radiotherapie im Kopf-Hals-Bereich bei Mitbestrahlung der Speicheldrüsen auftreten und dauerhaft bestehen bleiben. Xerostomie kann auch durch Chemotherapeutika oder andere Pharmaka wie Antidepressiva entstehen. Diese medikamentös induzierte Xerostomie ist jedoch meistens vorübergehend.

Eine trockene Schleimhaut ist anfällig für Infektionen, Parodontose und Zahnkaries. In der fortgeschrittenen Form wird der Speichel zähflüssig oder versiegt gänzlich. Es kommt zu Geschmacks- und Appetitverlust, das Sprechen ist mühsam und die Zunge klebt leicht am Gaumen fest. Hier ist wieder der Rat des Apothekers gefragt.

Der Mund muss regelmäßig befeuchtet werden. Fruchtsäuren zur Speichelstimulierung sind kontraindiziert, solange der Mund noch entzündet ist. Dagegen ist eine Stimulation mit Pilocarpin möglich, wenn die Speicheldrüsen, insbesondere die Parotis, noch ganz oder partiell intakt sind. Ein Präparat mit 5 mg Pilocarpin-Hydrochlorid in Tablettenform ist dafür zugelassen; der Patient nimmt dreimal täglich eine Tablette. Außerdem kann eine Polymer-Bicarbonat-Mundspüllösung mit 0,05 Prozent Pilocarpin-HCl verordnet werden (Tabelle 4).

Nach Abschluss einer Krebstherapie ist die Mundpflege konsequent fortzusetzen, um die Zähne vor Folgeschäden zu bewahren. Dies gilt insbesondere für Patienten nach einer Kopf-Hals-Radiatio.

Zahnärzte wissen, dass ein Großteil dieser Patienten innerhalb von zwei Jahren alle Zähne verliert. Der Zahnschmelz wird porös und ist dann nicht mehr zu sanieren. Ein Grund dafür ist, dass der Speichelfluss abnimmt und sich die Zusammensetzung des Speichels ändert; folglich geht der Schutzmechanismus für die Zähne verloren. Da die Elektrolytkonzentration abnimmt und der Bicarbonat-Gehalt fast vollständig zurückgeht, können azidogene Mikroorganismen in der Mundhöhle überhandnehmen. Die Folge ist ein drastisch erhöhtes Kariesrisiko (5). Die Patienten können diesen Prozess durch konsequentes Spülen mit bicarbonathaltigen Lösungen, wie bei den Basis-Maßnahmen beschrieben, verzögern (Tabellen 3 und 4).

Ösophagitis

Die Ösophagitis ist eine diffuse Entzündung der Schleimhaut der Speiseröhre. Bei Tumorpatienten wird sie vor allem durch die Strahlen-, weniger durch Chemotherapie ausgelöst. Die Auslösemechanismen sind wie bei der Mukositis die Sauerstoffradikale und die Aktivierung des Zellfaktors NF-κB.

Die Entzündung der Speiseröhre ist in der Regel eine Spätfolge der Bestrahlung und entsteht zwei bis drei Wochen danach. Die ersten Symptome sind Schluckstörungen (Kloß im Hals) und Schluckschmerzen. Bei einer dreidimensionalen Strahlenbehandlung sind diese Komplikationen geringer, da der Tumor gezielt bestrahlt werden kann und die Speiseröhre unter Umständen nicht im Strahlenfeld liegt.

Prophylaktisch kann Amifostin zur Anwendung kommen, empfiehlt die MASCC. Das Prodrug wird vor der Bestrahlung intravenös appliziert und in vivo zum freien aktiven Thiol-Metaboliten metabolisiert. Es wirkt als Radikalfänger. Die Ergebnisse klinischer Studien sind widersprüchlich. Therapeutisch hat sich auch die Kombination aus Aluminium- und Magnesiumhydroxid mit Oxetacain in Form einer Suspension zum Schlucken bewährt.

Quälende Probleme im Darm

Bei einer Strahlentherapie im Bereich des Abdomens kann es zur akuten radiogenen Enteritis oder einer chronischen Proktitis kommen. Die Häufigkeit variiert je nach bestrahltem Darmabschnitt und der Art der Bestrahlung (konventionell oder dreidimensional). Zum Beispiel tritt eine akute Enteritis bei bis zu 80 Prozent der Patienten auf, die im Abdomen-Becken-Bereich bestrahlt wurden. Bei konventioneller Bestrahlung des Duodenums liegt die Häufigkeit der Enteritis bei 17 bis 30 Prozent; auch hier kann die dreidimensionale Bestrahlung die Komplikationsraten wesentlich verringern. Die Strahlensensibilität nimmt vom Duodenum bis zum Rektum ab.

Etwa 10 Prozent der Patienten, deren Rektum mit etwa 66 bis 78 Gy (Gesamtherddosis eines Strahlenzyklus) bestrahlt wurde, erleiden nach zwei bis drei Jahren eine hämorrhagische Proktitis. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten beträgt 8 bis 16 Monate oder länger.

Der Grund der akuten Reaktion liegt in der Schädigung der sich schnell teilenden Schleimhautzellen. Als Ursachen für die Spätfolgen im Darm werden Veränderungen im mesenchymalen Gewebe und des Darmepithels angesehen. Folge sind Ulzerationen, Fisteln oder Nekrosen.

Eine Chemotherapie bewirkt dagegen eher akute, nicht die späten abdominellen Nebenwirkungen. Am häufigsten sind Darmkomplikationen bei Irinotecan (bis zu 20 Prozent erleiden schwere Diarrhöen) und weniger häufig bei 5-FU.

Besonders betroffen von den Darmkomplikationen sind Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, früheren Bauchoperationen und Laxanzienabusus. Symptome sind Nausea, Diarrhö, oft mit Blutungen, rektale Schmerzen, krampfartige Beschwerden, schmerzhafter Stuhldrang (Tenesmen) und Stuhlinkontinenz.

Die Möglichkeiten zur Vorbeugung sind begrenzt. Misoprostol, zweimal 0,2 mg als Suppositorium eine Stunde vor der Radiatio gegeben, kann die Symptome der akuten und chronischen radiogenen Proktitis reduzieren (6). Ist der Schleimhautschaden erst manifest, erfolgt die Behandlung wie bei einer Enteritis mit Loperamid, Opiat-Derivaten (Tinctura Opii) oder Smektit; auch Sulfasalazin lindert die Symptome der Enteritis. Bei Bedarf werden Spasmolytika oder systemische Analgetika wie Tramadol gegeben. Zur weiteren Therapie kommt Natriumbutyrat (Rezeptur laut NRF) als Klysma oder Suppositorium zur Anwendung (7). Zudem ist auf ausreichende Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution zu achten. Falls indiziert, werden antimikrobielle Substanzen gegen Candida und Clostridien verordnet.

Zur Prophylaxe gehört auch, alle zusätzlichen Reizfaktoren zu meiden. Dazu zählen stark gewürzte Speisen, Alkohol und koffeinhaltige Nahrungsmittel, stark fetthaltiges und ballaststoffreiches Essen. Auch motilitätsfördernde Maßnahmen wie Metoclopramid oder Lactulose sind tabu.

Entzündungen im Urogenitaltrakt

Obwohl oft vergessen, können auch Schleimhautschäden im Urogenitalbereich auf das Konto der Tumortherapie gehen. Dies sind Entzündungen der Harnblase (Zystitis) sowie der vagin*lschleimhaut und der Vulva (Vaginitis, Vulvitis). Indirekt wird die Zystitis durch die Immunsuppression als Folge der Zytostatikatherapie begünstigt. Mangelhafte Intimpflege oder Kathetereinlagen erhöhen die Infektanfälligkeit deutlich.

Die Chemotherapie kann auch direkt eine Zystitis auslösen. Hier ist insbesondere die hämorrhagische Zystitis zu nennen, die beispielsweise durch Cyclophosphamid oder durch eine Strahlentherapie verursacht wird, wenn die Blase in die Bestrahlung mit eingeschlossen ist. Eine wirksame Prophylaxe der Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis ist das Antidot Mesna, das intravenös oder peroral begleitend zur Chemotherapie gegeben wird. Es ist Bestandteil der entsprechenden Therapieregime.

Augen zu und durch: Das denken manche Krebspatienten über ihre Therapie. Der Schleimhaut des Auges hilft dies wenig. Hoch dosiertes Cytosin-Arabinosid oder Methotrexat können Entzündungen der Bindehaut auslösen. Dies äußert sich mit Brennen, Juckreiz, Schmerzen und deutlicher Rötung der Bindehaut. Zur Behandlung werden künstliche Tränen, nicht steroidale Augentropfen oder Augensalben nachts sowie bei starken Schmerzen Corticosteroid-haltige Augentropfen empfohlen. Im Freien ist das Tragen einer Sonnenbrille zu empfehlen.

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Sonis, S. T., A Biological Approach to Mucositis. J. Support Oncol. 2004, 2 (1) 21-36.

Sonis, S. T., et al., Perspectives on Cancer Therapy. Cancer 2004, 100 (Suppl) 1995-2025.

NRF, Mundspülungen. www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=2264

Lahat, A., et al., Lidocaine down-regulates nuclear factor-kappa B signalling and inhibits cytokine production and T cell proliferation. Clin. Experim. Immunology 152, 2 (2008) 320-327.

Hülsmann, M., Der Speichel. Skript der Universität Göttingen, Abt. für Zahnerhaltung, 1992.

Khan, A. M., et al., A prospective randomized placebo-controlled double-blinded pilot study of misoprostol rectal suppositories in the prevention of acute and chronic radiation proctitis symptoms in prostate cancer patients. Am. J. Gastroenterol. 95 (2000) 1961-1966.

NRF, Natriumacetat, -propionat und -butyrat zur rektalen Anwendung. www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=2264

Keefe et al., Updated Mucositis Practice Guidelines. Cancer 109 (2007) 820-831.

Oral glutamine for the prevention of oral mucositis associated with high-dose pacl*taxel and melphalan for autologous bone marrow transplantation. Ann. Pharmacotherapy 34 (2000) 300-303.

Epstein, I. B., et al., Benzydamin HCL for Prophylaxis of radiation-induced oral mucositis. Cancer 22 (2002) 5492-5505.

Christian Bannert studierte Pharmazie in Erlangen und Braunschweig und wurde im Fach Pharmazeutische Technologie an der ETH promoviert. Nach einer Tätigkeit in einer öffentlichen Apotheke wechselte er in die Zentralapotheke der Kliniken der Freien Hansestadt Bremen. Von 1979 bis 2008 leitete Dr. Bannert die Apotheke des Zentralkliniku*ms Augsburg. Er absolvierte nicht nur die Weiterbildung zum Apotheker für Klinische Pharmazie sowie für Arzneimittelinformation, sondern war auch selbst als Referent in Weiterbildungsseminaren zur Klinischen Pharmazie und zur Zytostatika-Herstellung in öffentlichen Apotheken tätig. Als Krankenhausapotheker befasste er sich intensiv mit klinischen Studien zur Prophylaxe und Therapie der radiogenen und chemotherapiebedingten Xerostomie und Mukositis.

Constanze Rémi studierte Pharmazie in München. Bereits während des Studiums sammelte sie im Drug Information Service an der University of Florida, College of Pharmacy, erste Erfahrungen in der Arzneimittelberatung. Seit August 2002 arbeitet Rémi in der Apotheke des Kliniku*ms der Universität München. Im Rahmen eines Förderprojekts der Deutschen Krebshilfe e. V. erarbeitet sie derzeit eine Datenbank zur Arzneimitteltherapie in der Palliativmedizin. Rémi ist Fachapothekerin für Klinische Pharmazie und nimmt am Masterstudiengang Palliative Care am King‘s College, London, teil.

Dr. Christian Bannert

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